Científicos israelíes hallan vínculos genéticos con el autismo

El estudio empleó la tecnología de edición genética CRISPR para determinar sistemáticamente qué genes son necesarios para la trasformación de las células madre embrionarias en neuronas

Pesach Benson y Omer Novoselsky*

Un equipo internacional de científicos ha identificado cientos de genes esenciales para el desarrollo cerebral temprano, lo que revela nuevos conocimientos sobre las raíces biológicas de los trastornos del desarrollo neurológico, incluido el autismo, y describe una condición genética previamente desconocida que altera el crecimiento cerebral, según anunció la Universidad Hebrea de Jerusalén.

El estudio, publicado en la revista arbitrada Nature Neuroscience, empleó la tecnología de edición genética CRISPR a gran escala para determinar sistemáticamente qué genes son necesarios para el desarrollo de las células madre embrionarias en neuronas. Dirigido por Sagiv Shifman, del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad Hebrea, en colaboración con Binnaz Yalcin, del INSERM (Francia), el equipo de científicos israelíes, franceses y japoneses se propuso responder a una pregunta fundamental en neurociencia: ¿qué genes son necesarios para la construcción de un cerebro sano, y qué sucede cuando ese proceso falla?

Mediante un cribado de genes mediante CRISPR a nivel de todo el genoma, los investigadores inhabilitaron individualmente casi 20.000 genes en células madre embrionarias a medida que se trasformaban en neuronas. Esto permitió al equipo observar, paso a paso, qué genes eran indispensables para la diferenciación neuronal normal. En pocas palabras, la diferenciación neuronal es cómo una célula temprana genérica aprende a convertirse en una célula cerebral o nerviosa. Mediante este enfoque, los científicos identificaron 331 genes esenciales para la generación de neuronas, muchos de los cuales no se habían vinculado previamente con el desarrollo cerebral.

Si bien los hallazgos abarcan una amplia gama de trastornos del neurodesarrollo, las implicaciones para el autismo se destacaron tanto en los datos como en la entrevista con Shifman realizada por el Servicio de Prensa de Israel. Los resultados del estudio sugieren que no todos los trastornos del neurodesarrollo se originan a partir de los mismos tipos de alteraciones genéticas, y que la etapa del desarrollo cerebral desempeña un papel fundamental.

(Imagen: medicinaysaludpublica.com)

Genes de riesgo de autismo

«El estudio proporciona un mapa de esencialidad de la diferenciación neuronal, resuelto por etapas y a nivel de todo el genoma», explica Shifman. «Al eliminar unos 20.000 genes durante la transición de células madre embrionarias a linajes neuronales, identificamos 331 genes necesarios para la generación neuronal, y demostramos cómo este mapa puede interpretar el riesgo genético humano y ayudar a descubrir nuevos genes de enfermedades del neurodesarrollo».

Según el estudio, los genes que son esenciales para la supervivencia celular básica tienden a asociarse con un retraso del desarrollo más global. Por el contrario, los genes que son especialmente críticos en etapas específicas de la formación de células nerviosas muestran una asociación más fuerte con el autismo. Esta distinción ayuda a explicar por qué el autismo a menudo se presenta de forma diferente a otros trastornos del neurodesarrollo, incluso cuando los síntomas se superponen.

«Esto respalda una perspectiva del riesgo de autismo basada en el momento del desarrollo», señala Shifman. “Los genes asociados al autismo se encuentran entre aquellos que son particularmente críticos en etapas específicas de la formación de las células nerviosas, a diferencia de aquellos necesarios en general para la viabilidad celular básica. Esto sugiere que los genes del autismo participan en los procesos tempranos del desarrollo necesarios para la generación de progenitores neuronales y neuronas”.

El conjunto de datos incluye genes relacionados con el autismo, tanto conocidos como previamente desconocidos. Si bien aproximadamente 100 de los 331 genes esenciales ya se habían implicado en trastornos del neurodesarrollo, la mayoría representan nuevos candidatos para estudios posteriores. «Solo una minoría de los genes esenciales que identificamos están realmente implicados en trastornos del neurodesarrollo», según Shifman. Los hallazgos amplían significativamente el conjunto de genes que los investigadores pueden estudiar.

Nuevo trastorno cerebral identificado

Además del autismo, el estudio también describe un nuevo trastorno del neurodesarrollo vinculado a mutaciones en el gen PEDS1. Este gen es necesario para la producción de plasmalógenos, lípidos de membrana especializados que abundan en la mielina, la capa aislante que rodea a las fibras nerviosas. En el análisis CRISPR, PEDS1 resultó crucial para la formación de células nerviosas, y su pérdida provoca una reducción del tamaño cerebral.

Los análisis genéticos de dos familias no relacionadas revelaron mutaciones raras de PEDS1 en niños con retraso grave del desarrollo y cerebros anormalmente pequeños. Experimentos posteriores confirmaron que la inactivación de PEDS1 altera el desarrollo cerebral normal, incluyendo la generación y migración de neuronas, lo que proporciona una explicación mecanicista clara de las características clínicas observadas.

Según el estudio, los genes que son esenciales para la supervivencia celular básica tienden a asociarse con un retraso del desarrollo más global. Por el contrario, los genes que son especialmente críticos en etapas específicas de la formación de células nerviosas muestran una asociación más fuerte con el autismo

Además de identificar genes causantes de enfermedades, la investigación arroja luz sobre los patrones de la herencia. El equipo descubrió que los genes implicados en la regulación de la trascripción y la cromatina se relacionan con mayor frecuencia con trastornos dominantes, donde una mutación en una sola copia del gen es suficiente para causar la enfermedad. Los genes metabólicos, como el PEDS1, se asocian con mayor frecuencia a trastornos recesivos que requieren mutaciones en ambas copias del gen. Esta relación podría ayudar a los médicos a priorizar los genes candidatos al interpretar los resultados de las pruebas genéticas.

Los investigadores también han logrado que sus hallazgos sean ampliamente accesibles, mediante el lanzamiento de una base de datos en línea abierta que incluye los resultados completos del análisis CRISPR. Shifman atribuye a la estudiante de doctorado Alana Amelan el impulso de la iniciativa. «Queremos que nuestros hallazgos sirvan a toda la comunidad científica», explica.

De cara al futuro, Shifman afirma que el mapa de esencialidad servirá como plataforma para futuros descubrimientos. «El siguiente paso natural es utilizar el mapa de esencialidad como plataforma de otros descubrimientos», y añade que su laboratorio se centra ahora en los mecanismos de genes específicos del autismo, las diferencias de sexo en el diagnóstico, y la base biológica de la amplia diversidad clínica del autismo.

*Periodistas.
Fuente: The Jerusalem Post.
Traducción Sami Rozenbaum, Nuevo Mundo Israelita.